慢性乙型肝炎防治指南
中华医学会肝病学分会、感染病学分会
【关键词】 肝炎，乙型，慢性；治疗；预防；指南
The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association.
【Key words】 Chronic hepatitis B； Treatment; Prevention; Guidline
【First author's address】 42 Dongsi Xidajie, Beijing 100710, China
慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[1]，文中以括号内斜体罗马数字表示。
本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。
一、病原学
乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae)，基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA。
HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去外膜（envelope），穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳 (capsid)，部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)，然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV DNA逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除[1,2]。
HBV含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。前-S/S区编码大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3种包膜蛋白；前-C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白。
前-C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株。前-C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子 (TAG)，不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前-C mRNA的转录，降低HBeAg合成[3]。
P基因变异主要见于POL/RT基因片段 (349～692 aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异，即由YMDD变异为YIDD (M204I) 或YVDD (M204V)，并常伴有L180M变异，由于受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。
S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表现为血清HBsAg阴性，但仍有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性/抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。
在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%～10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分病人又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前-C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
儿童和成年HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些病人可有肝炎反复发作[8]。对684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展肝硬化估计的年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年 (1～18.4年) 随访，进展为肝硬化和HCC发生率分别为23%和4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20] (Ⅰ)。HBeAg阳性者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[1,10,15](Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10](Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清转换，且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。
HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平(≥105拷贝/ml)[10](Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中，约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[24](Ⅱ-3)。
四、预防
（一）乙型肝炎疫苗预防
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25]，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉药瘾者等)。全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h内接种。接种方法为婴幼儿大腿前部外侧肌肉内接种，儿童和成人在上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿和儿童接种重组酵母乙型肝炎疫苗的剂量为5μg或10μg，成人为10μg或20μg；新生儿和儿童接种重组中国仓鼠卵母 (CHO) 细胞乙型肝炎疫苗为10μg，成人为20μg。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%[26](Ⅱ-3)。
对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早接种10μg酵母乙型肝炎疫苗，同时在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) (最好在出生后12 h内，剂量应≥100 IU)，可显著提高阻断母婴传播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时接种乙型肝炎疫苗10μg，间隔1和6个月后分别接种乙型肝炎疫苗10μg[28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg阳性的母亲哺乳[29](Ⅲ)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫；对成人建议接种20μg酵母乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或免疫无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；3针免疫程序无应答者可再接种3针，于第二次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs，以判断其是否产生抗体。
接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs 105拷贝/ml)，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和作相应治疗。
2．非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell (肝炎活动指数) HAI 0.5 mg/dl (44.2 μmol/L)。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。
阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
(三) 恩替卡韦（entecavir）
恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定[78,79]; Ⅲ期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA复制[80]。治疗1年时的耐药发生率为5.8%，且只见于已发生YMDD变异者[81]。该药在2005年3月已获美国FDA批准；在我国已完成Ⅲ期临床试验，正在SFDA审批中。
(四) 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访
治疗前检查：(1) 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；(4) 有条件的单位治疗前后各行1次肝穿刺检查。
治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。
无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，治疗1年时HBV DNA仍可检测到，或HBV DNA下降小于2个log10值者，应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1～3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。
十四、免疫调节治疗
免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α1 1.6 mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月（Ⅱ-3）。
十五、其它抗病毒药物及中药治疗
苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从苦豆子中提取，其纯度>98%。已制成静脉和肌肉注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。
中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步确认。
十六、关于联合治疗
1. 不推荐IFNα联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎（Ⅰ）。对IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究（Ⅱ－2）。
2．不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯治疗初治患者或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎（Ⅰ）。
3．有研究报道，拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持续应答率，但尚需进一步证实。
4．IFNα或拉米夫定与其他药物（包括中草药）联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。
十七、抗病毒治疗的推荐意见
（一） 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者
对慢性HBV携带者，应动员其作肝穿刺检查，如肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2)，需用抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿刺检查者，建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN，可用IFNα或核苷（酸）类似物治疗(Ⅱ－2)。
(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
对于HBV DNA 定量≥1×105拷贝/ml，ALT水平2～10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝活检显示G2和/或S2以上病变者，应开始抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗。 对HBV DNA阳性但低于1×105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗 (Ⅲ)。
1．IFNα 500万IU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月 (Ⅰ)，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[52](Ⅱ)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
2．PegIFNα-2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (Ⅰ)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。
3．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA 和ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清转换后至少再继续用药6个月。当监测2次，每次至少间隔6个月，HBeAg血清转换并伴有HBV DNA (PCR法) 检测不出时，可以停药[85](Ⅱ)。
4．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。可参照拉米夫定的疗程[85] (Ⅱ)。
(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
HBV DNA 定量≥1×104拷贝/ml，ALT水平2～10×ULN者（或ALT<2×ULN，但肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2)，应进行抗病毒治疗。因难以确定治疗终点，因此，应治疗至血清HBV DNA小于最低检测限，ALT复常。因其复发率高，疗程宜长，至少为1年 (Ⅰ)。因需要较长期治疗，最好选用干扰素或阿德福韦酯等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐的治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ)。
1．IFNα 500万IU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (Ⅰ)。
2．PegIFNα-2a 180mg，每周1次，皮下注射，疗程至少1年 (Ⅰ)。
3．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA (PCR法) 测不到和ALT正常时可以停药[87]（Ⅱ）。
4．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗后达到HBV DNA测不到且ALT复常者，疗程同阿德福韦酯[87] (Ⅱ)。
(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA≥104拷贝/ml)，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。
1．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
2. 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
3．IFNα 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量（Ⅲ）。
（五）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (Ⅱ)。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗拉米夫定变异耐药的核苷 (酸) 类似物（Ⅱ－2）。
（六）应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米夫定停药时间（Ⅱ-1, Ⅱ-3）。对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。
（七）肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，应于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100 mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度至少大于100～150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)。但理想的疗程有待进一步确定 (Ⅱ-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用阿德福韦酯。
（八）其他特殊情况的处理
1．对IFNα治疗无应答患者的处理 对经过规范IFNα治疗无应答患者，再次应用IFNα治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFN或核苷（酸）类似物治疗 (Ⅲ)。
2．关于强化治疗 是指在治疗初始阶段每日应用IFNα，连续2～3周后改为隔日或每周3次。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐 (Ⅲ)。
3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”(breakthrough)， 建议加用其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯 (Ⅰ) 并重叠3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用IFNα(建议重叠用药3个月)。
4． 停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯治疗； 如无禁忌证，亦可用IFNα治疗（Ⅲ）。
(九) 儿童患者
12岁以上慢性乙型肝炎患儿，IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3～6 MIU/m2，最大剂量不超过10 MIU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程服用拉米夫定治疗（Ⅰ）。
十八、抗炎保肝治疗
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂和水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标 (Ⅱ-2，Ⅱ－3)。联苯双酯和双环醇等也可降低ALT、AST水平。
抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。
十九、抗纤维化治疗
有研究表明，经干扰素或拉米夫定治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。
二十、治疗药物的选择和流程
目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少；其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案 (见流程图)。
二十一、患者随访
治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3～6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。
对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白 (AFP)及B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测一次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝穿刺检查。
对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每3～6个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1～2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
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(收稿日期：2005-10-04)
（本文编辑：金生）
【关键词】 肝炎，乙型，慢性；治疗；预防；指南
The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association.
【Key words】 Chronic hepatitis B； Treatment; Prevention; Guidline
【First author's address】 42 Dongsi Xidajie, Beijing 100710, China
慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[1]，文中以括号内斜体罗马数字表示。
本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。
一、病原学
乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae)，基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA。
HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去外膜（envelope），穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳 (capsid)，部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)，然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV DNA逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除[1,2]。
HBV含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。前-S/S区编码大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3种包膜蛋白；前-C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白。
前-C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株。前-C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子 (TAG)，不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前-C mRNA的转录，降低HBeAg合成[3]。
P基因变异主要见于POL/RT基因片段 (349～692 aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异，即由YMDD变异为YIDD (M204I) 或YVDD (M204V)，并常伴有L180M变异，由于受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。
S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表现为血清HBsAg阴性，但仍有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性/抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。
在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%～10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分病人又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前-C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
儿童和成年HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些病人可有肝炎反复发作[8]。对684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展肝硬化估计的年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年 (1～18.4年) 随访，进展为肝硬化和HCC发生率分别为23%和4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20] (Ⅰ)。HBeAg阳性者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[1,10,15](Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10](Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清转换，且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。
HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平(≥105拷贝/ml)[10](Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中，约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[24](Ⅱ-3)。
四、预防
（一）乙型肝炎疫苗预防
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25]，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉药瘾者等)。全程接种共3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h内接种。接种方法为婴幼儿大腿前部外侧肌肉内接种，儿童和成人在上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿和儿童接种重组酵母乙型肝炎疫苗的剂量为5μg或10μg，成人为10μg或20μg；新生儿和儿童接种重组中国仓鼠卵母 (CHO) 细胞乙型肝炎疫苗为10μg，成人为20μg。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%[26](Ⅱ-3)。
对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早接种10μg酵母乙型肝炎疫苗，同时在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) (最好在出生后12 h内，剂量应≥100 IU)，可显著提高阻断母婴传播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时接种乙型肝炎疫苗10μg，间隔1和6个月后分别接种乙型肝炎疫苗10μg[28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg阳性的母亲哺乳[29](Ⅲ)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫；对成人建议接种20μg酵母乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或免疫无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；3针免疫程序无应答者可再接种3针，于第二次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs，以判断其是否产生抗体。
接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs 105拷贝/ml)，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和作相应治疗。
2．非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell (肝炎活动指数) HAI 0.5 mg/dl (44.2 μmol/L)。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。
阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
(三) 恩替卡韦（entecavir）
恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定[78,79]; Ⅲ期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA复制[80]。治疗1年时的耐药发生率为5.8%，且只见于已发生YMDD变异者[81]。该药在2005年3月已获美国FDA批准；在我国已完成Ⅲ期临床试验，正在SFDA审批中。
(四) 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访
治疗前检查：(1) 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；(4) 有条件的单位治疗前后各行1次肝穿刺检查。
治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3) 根据病情需要，检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。
无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，治疗1年时HBV DNA仍可检测到，或HBV DNA下降小于2个log10值者，应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1～3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。
十四、免疫调节治疗
免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α1 1.6 mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月（Ⅱ-3）。
十五、其它抗病毒药物及中药治疗
苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从苦豆子中提取，其纯度>98%。已制成静脉和肌肉注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。
中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步确认。
十六、关于联合治疗
1. 不推荐IFNα联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎（Ⅰ）。对IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究（Ⅱ－2）。
2．不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯治疗初治患者或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎（Ⅰ）。
3．有研究报道，拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持续应答率，但尚需进一步证实。
4．IFNα或拉米夫定与其他药物（包括中草药）联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。
十七、抗病毒治疗的推荐意见
（一） 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者
对慢性HBV携带者，应动员其作肝穿刺检查，如肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2)，需用抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿刺检查者，建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN，可用IFNα或核苷（酸）类似物治疗(Ⅱ－2)。
(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
对于HBV DNA 定量≥1×105拷贝/ml，ALT水平2～10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝活检显示G2和/或S2以上病变者，应开始抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗。 对HBV DNA阳性但低于1×105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗 (Ⅲ)。
1．IFNα 500万IU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月 (Ⅰ)，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[52](Ⅱ)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
2．PegIFNα-2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (Ⅰ)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。
3．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA 和ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清转换后至少再继续用药6个月。当监测2次，每次至少间隔6个月，HBeAg血清转换并伴有HBV DNA (PCR法) 检测不出时，可以停药[85](Ⅱ)。
4．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。可参照拉米夫定的疗程[85] (Ⅱ)。
(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
HBV DNA 定量≥1×104拷贝/ml，ALT水平2～10×ULN者（或ALT<2×ULN，但肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2)，应进行抗病毒治疗。因难以确定治疗终点，因此，应治疗至血清HBV DNA小于最低检测限，ALT复常。因其复发率高，疗程宜长，至少为1年 (Ⅰ)。因需要较长期治疗，最好选用干扰素或阿德福韦酯等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐的治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ)。
1．IFNα 500万IU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (Ⅰ)。
2．PegIFNα-2a 180mg，每周1次，皮下注射，疗程至少1年 (Ⅰ)。
3．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA (PCR法) 测不到和ALT正常时可以停药[87]（Ⅱ）。
4．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗后达到HBV DNA测不到且ALT复常者，疗程同阿德福韦酯[87] (Ⅱ)。
(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA≥104拷贝/ml)，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。
1．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
2. 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
3．IFNα 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量（Ⅲ）。
（五）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (Ⅱ)。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗拉米夫定变异耐药的核苷 (酸) 类似物（Ⅱ－2）。
（六）应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米夫定停药时间（Ⅱ-1, Ⅱ-3）。对拉米夫定耐药者，可改用阿德福韦酯。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。
（七）肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，应于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100 mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度至少大于100～150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)。但理想的疗程有待进一步确定 (Ⅱ-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用阿德福韦酯。
（八）其他特殊情况的处理
1．对IFNα治疗无应答患者的处理 对经过规范IFNα治疗无应答患者，再次应用IFNα治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFN或核苷（酸）类似物治疗 (Ⅲ)。
2．关于强化治疗 是指在治疗初始阶段每日应用IFNα，连续2～3周后改为隔日或每周3次。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐 (Ⅲ)。
3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”(breakthrough)， 建议加用其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯 (Ⅰ) 并重叠3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用IFNα(建议重叠用药3个月)。
4． 停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯治疗； 如无禁忌证，亦可用IFNα治疗（Ⅲ）。
(九) 儿童患者
12岁以上慢性乙型肝炎患儿，IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3～6 MIU/m2，最大剂量不超过10 MIU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程服用拉米夫定治疗（Ⅰ）。
十八、抗炎保肝治疗
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂和水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标 (Ⅱ-2，Ⅱ－3)。联苯双酯和双环醇等也可降低ALT、AST水平。
抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。
十九、抗纤维化治疗
有研究表明，经干扰素或拉米夫定治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。
二十、治疗药物的选择和流程
目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少；其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案 (见流程图)。
二十一、患者随访
治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3～6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。
对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白 (AFP)及B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测一次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝穿刺检查。
对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每3～6个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1～2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
参 考 文 献
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(收稿日期：2005-10-04)
（本文编辑：金生）
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